Séquençage du génome: l'égo-portrait de vos cellules

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L'actrice oscarisée Glenn Close s'y est risquée. Le chanteur heavy métal Ozzy Osbourne aussi. Sans oublier deux ou trois Prix Nobel, des scientifiques et une poignée de milliardaires... Leur audace : obtenir le portrait exact de tous leurs gènes. À Montréal, quatre Québécois viennent de se joindre à ces pionniers modernes. Et racontent ici leur expérience : faire séquencer son génome, qu'est-ce que ça change, au juste ?

À 59 ans, le Dr Martin Godbout n'avait pas besoin d'envoyer deux cuillères à thé de son sang jusqu'en Californie pour savoir qu'il a les yeux clairs et quelques cheveux en moins.

Mais en devenant l'un des premiers Québécois à faire séquencer intégralement son génome - avec un confrère, une consoeur et un ami -, le scientifique a reçu quelques révélations cruciales.

Enregistré sur une clé USB, le portrait de ses gènes lui révèle entre autres si 35 médicaments sont dangereux ou inutiles pour lui.

« Le séquençage, ce n'est pas une boule de cristal. Mais comme l'ordinateur et l'iPhone, c'est une technologie de rupture qui va radicalement changer le monde ! », prédit le fondateur de Génome Canada, qui préside maintenant le conseil d'administration de Génome Québec.

Depuis son expérience avec le géant américain du séquençage Illumina (qui exige une ordonnance d'un médecin), il sait que son organisme éliminerait 10 fois plus vite que la normale le Coumadin, un anticoagulant populaire. Sa consoeur Catalina Lopez-Correa, au contraire, l'éliminerait 10 fois plus lentement.

« À la dose habituelle, je ferais sans doute un caillot sanguin, et elle, une hémorragie, résume le résidant de Québec. Dans les deux cas, on pourrait mourir. »

- Le Dr Martin Godbout

« Quelques milliers de dollars pour apprendre une information pareille, je trouve que ce n'est pas cher payé ! », ajoute le Dr Godbout.

Si deux personnes peuvent réagir aussi différemment au même médicament, c'est parce qu'elles ne produisent pas la même quantité d'enzyme requise pour le dégrader - une quantité déterminée par leurs gènes. Si la quantité est excessive, l'enzyme fait disparaître trop vite le remède, qui n'a pas le temps de faire son oeuvre. Si elle est insuffisante, le remède reste piégé et s'accumule, parfois jusqu'à la surdose.

Le phénomène touche tous les patients. Seuls les médicaments en cause changent d'une personne à l'autre.

« Il faudrait enregistrer ces informations sur la carte d'assurance maladie. Dans cinq ou dix ans, le séquençage devrait devenir universel et aussi banal qu'une prise de sang. Ça sauverait des vies. »

- Le Dr Martin Godbout

En Thaïlande, les patients d'un hôpital de Bangkok se promènent déjà avec une petite carte de plastique rose vif dans leur porte-monnaie, explique la Dre Lopez-Correa, qui vient de quitter Génome Québec pour Genome BC. L'établissement la remet aux malades qui ont une certaine mutation, maintenant dépistée de façon routinière. Avant, la prise de pilules banales détruisait leur peau au point de leur donner l'apparence de grands brûlés.

DE 10 MILLIONS À 2900 $US

Grâce aux progrès technologiques et informatiques, faire séquencer intégralement son génome devient sans cesse plus abordable.

En 2006, l'exercice coûtait encore 10 millions par personne. Cette année, Illumina exige 2900 $US et procède en prime à l'analyse des résultats, transmis lors de séminaires par des sommités du domaine.

En six ans, 770 personnes - dont 31 Canadiens - lui ont demandé le portrait détaillé de leur génome. Comme Martin Godbout, elles ont appris de quels médicaments se méfier. On les a par ailleurs renseignées au sujet de 1700 gènes qui les rendent plus - ou moins - susceptibles que la moyenne de souffrir de 1200 troubles médicaux.

« Au sujet des maladies, on a été un peu déçus », confie toutefois la professeure de McGill et éthicienne Bartha Maria Knoppers, qui a conseillé le groupe du Dr Godbout.

En effet, les interactions des gènes entre eux, avec le reste de l'ADN et avec l'environnement restent bien trop mystérieuses pour qu'on sache si le risque se concrétisera chez une personne donnée, explique le directeur du Regroupement en soins de santé personnalisés au Québec, Daniel Bouthillier, qui était de l'aventure.

« On n'a pas séquencé assez de génomes pour offrir une interprétation médicalement reconnue. »

- Le Dr Martin Godbout

« Il faudra comparer ceux de millions de personnes et faire des recoupements avec des dossiers médicaux pour donner un sens à tout ça », ajoute Martin Godbout.

Les Américains se sont quand même donné une liste - controversée - de mutations « pathogènes » sur 56 gènes, qui sont fortement susceptibles de causer des maladies (cancers, troubles cardiaques, etc.)1. C'est l'une de ces mutations qui a poussé l'actrice Angelina Jolie à subir une double mastectomi en 2013e et l'ablation des ovaires en 2015.

Aux États-Unis, les laboratoires de séquençage sont pressés de rechercher ces mutations, car on estime « hautement possible » d'intervenir afin de diminuer les risques.

Chez 2,5 % des clients d'Illumina, on détecte de telles mutations pathogènes ou probablement pathogènes, nous a révélé l'entreprise.

TROP D'INFORMATIONS

Que feront les médecins québécois s'ils reçoivent soudain des fichiers Excel faisant 185 millions de lignes, comme celui qu'a en main Martin Godbout ? « Il ne faudra pas les submerger, reconnaît le scientifique. Quand ils ouvrent leur portable, ils ont 15 minutes pour arriver à un diagnostic, pas deux heures pour analyser le génome. Il faut créer des logiciels pour traiter ces quadrilliards de données. »

Avant 2002, les facultés de médecine n'enseignaient même pas la génétique à leurs étudiants. Depuis, elles offrent quelques dizaines d'heures tout au plus. Or, même la pharmacogénomique, qui concerne seulement les médicaments, est complexe. Car il ne suffit pas de regarder certains gènes pour ajuster la posologie. Le poids, l'âge, le sexe, l'alimentation et les autres médicaments pris par le patient jouent aussi un rôle. « On ne demandera pas à tous les médecins d'être experts. Comme en radiologie, ils devraient pouvoir commander des rapports », affirme Catalina Lopez-Correa.

Autre enjeu : la responsabilité professionnelle. À quoi s'attendra-t-on, comme suivi, si un test révèle qu'un patient risque, peut-être, de voir une tumeur apparaître un jour ?

« Est-ce pertinent de recevoir de l'information dont on ne peut pas se servir ? interroge le Dr Yves Robert, secrétaire au Collège des médecins. Le séquençage révolutionnera notre pratique, mais ce qui est utile reste encore marginal par rapport à la somme d'informations générée. »

RÉVOLUTION EN MARCHE

Qu'ils le veuillent ou non, les médecins sont déjà bousculés. Car l'étiquette de 68 médicaments précise déjà qu'il faut ajuster la posologie selon le profil génétique du malade2. Et Santé Canada rend obligatoires des tests dits « compagnons » avant de prescrire 33 d'entre eux.

Cette approche, d'abord adoptée en oncologie, se répand. Lorsqu'un patient souffre de dépression récalcitrante, changer sa médication en se basant sur son profil génétique, plutôt qu'à tâtons, double ses chances de guérir enfin, révèle une étude américaine3.

Depuis deux ans, le quart des nouveaux médicaments approuvés par la Food and Drug Administration l'ont ainsi été pour des sous-groupes de patients possédant des profils génétiques précis.

L'espoir : éviter des milliers de morts et des millions de traitements invalidants ou inutiles. « Les médicaments sont la quatrième cause de mortalité. On doit en identifier l'origine pour éviter des souffrances et éviter le gaspillage », résume l'éthicienne Bartha Maria Knoppers.

« Il faut mieux cibler. La survie de notre système de santé universel en dépend. »

(1) Collège américain de génétique et de génomique

(2) Pharmacogenomics Knowledge Base

(3) Discovery Medicine, 2013

EN CHIFFRES

Le séquençage du génome, c'est...

AU QUÉBEC

400

Nombre de Québécois atteints de maladies rares (dont 10 % d'adultes) qui sont en train de faire séquencer la partie essentielle de leur génome à Sainte-Justine dans le but d'obtenir un diagnostic

Plusieurs milliers

Nombre de Québécois qui ont déjà fait séquencer leur génome dans le cadre de recherches plutôt qu'à des fins diagnostiques

DANS LE MONDE

Plus de 1 million

Nombre de personnes qui ont fait séquencer leur génome à des fins personnelles

Plus de 1 million

Nombre d'Américains et de Britanniques qui font actuellement séquencer leur génome dans le cadre de grands projets nationaux

5 millions

Nombre de personnes qui auront fait séquencer leur génome d'ici à la fin de 2020

Sources : Centre hospitalier Sainte-Justine, Génome Québec, Illumina, 23AndMe,Journal of the American Medical Association (JAMA)

UN MARCHÉ ANARCHIQUE DE MILLIARDS DE DOLLARS

Naguère trop long et trop coûteux, analyser les milliards de fragments d'ADN humain représente maintenant une industrie de milliards... de dollars. Une manne qui attire de plus en plus d'entrepreneurs.

Au Canada, quelques laboratoires privés offrent leurs analyses directement aux consommateurs, sans exiger d'ordonnance médicale. Il suffit souvent de leur poster un échantillon de salive, d'attendre quelques semaines, puis de consulter en ligne des rapports pouvant contenir de véritables bombes au sujet de maladies mortelles ou incurables.

Un jeune Allemand a déjà reçu une alerte lui prédisant une maladie menant à la paralysie puis à la mort. Après des heures de recherches paniquées, Lukas Hartmann a compris que le labo californien 23andMe s'était trompé, car il n'avait pas tenu compte de l'emplacement de ces mutations, ce qui changeait tout. L'entreprise, présente au Canada, a corrigé son logiciel en conséquence.

« En ce moment, n'importe quelle entreprise peut faire n'importe quoi. Il faut protéger les citoyens contre eux-mêmes », conclut le Dr Yves Robert, secrétaire du Collège des médecins du Québec.

Le Collège va bientôt déposer un rapport pour recommander au gouvernement de serrer la vis. « On devrait suivre l'exemple des Américains. Ils exigent que les entreprises prouvent que leurs interprétations s'appuient sur des études cliniques solides. Chez nous, elles ne rendent aucun compte, puisqu'aucun règlement n'encadre la mise en marché des tests génomiques. »

CONSULTATION MÉDICALE PRÉALABLE

L'organisme souhaite qu'aucun de ces tests ne puisse être entrepris sans consultation médicale préalable, pour s'assurer que le patient comprenne bien leurs risques et leurs limites et y consente donc de façon libre et éclairée.

En 2013, la Food and Drug Administration a d'ailleurs freiné 23andMe, parmi les pionnières du domaine. Depuis, l'entreprise ne peut plus révéler grand-chose à ses clients américains. Les maladies héréditaires que les gens pourraient transmettre à leurs enfants, d'accord. Mais pas leur propre susceptibilité face au cancer, à l'alzheimer, etc.

Dès l'année suivante, 23andMe a commencé à offrir aux Canadiens les tests interdits aux Américains, et elle le fait toujours.

Avec ses tarifs dérisoires (199 $), elle a attiré plus de 1 million de clients partout dans le monde depuis sa fondation il y a 10 ans. Salaire et âge moyens : 50 000 $ et 45 ans. « Ça démontre l'engouement. Les gens veulent vivre plus vieux, mais en santé. Ce n'est pas forcément une mauvaise chose de prendre sa santé en main », indique le diplômé en biochimie Daniel Bouthillier, directeur du Regroupement en soins de santé personnalisés au Québec.

UNE ENTREPRISE NÉE D'UN DRAME

À Montréal, la seule entreprise du genre a adopté une approche beaucoup plus ciblée, par ailleurs « sérieuse et rigoureuse », assure M. Bouthillier. Située rue Saint-Denis, BiogeniQ offre depuis un an l'analyse de 35 gènes liés à la nutrition ou au métabolisme des médicaments. Des professionnels remettent les résultats aux clients dans le cadre de consultations face à face. Ils peuvent ensuite les verser, s'ils le souhaitent, au dossier informatisé Santé Québec, pour que leur médecin, leur pharmacien ou tout urgentologue puissent en tenir compte.

« Si mon père avait pu en profiter, il serait probablement en vie aujourd'hui », croit le jeune chimiste Étienne Pageau-Crevier, patron de BiogeniQ.

C'est cette mort, précise-t-il, qui a provoqué la naissance de son entreprise. Son père, médecin, prenait un antiplaquettaire lorsqu'il a succombé à une deuxième crise cardiaque en 2012. Le médicament a mal fonctionné - selon toute vraisemblance, en raison d'une caractéristique génétique, qui touche Étienne Pageau-Crevier lui-même, a-t-il découvert depuis.

En 16 mois, BiogeniQ a analysé les gènes de 500 personnes, très majoritairement québécoises. Certaines ont envoyé leur salive par FedEx. D'autres sont passées par l'une des dizaines de cliniques partenaires.

Un médecin a déjà dirigé vers la société une patiente qui avait essayé trois antidépresseurs sans succès, se réjouit Étienne Pageau-Crevier. « Mais les médecins sont très difficiles à convaincre. Pour eux, c'est un changement complet de mentalité. »

L'EXPÉRIENCE DE NOTRE JOURNALISTE

Dans l'éprouvette, un millilitre de salive forme une tornade dans une solution bleu nuit. Congelé à - 80˚C dans un laboratoire de Brossard, l'ADN pur en ayant été extrait a livré en 7 jours un océan d'informations.

C'est notre journaliste qui a servi de cobaye pour comprendre l'utilité du test PharmaQx de l'entreprise BiogeniQ. Bonne nouvelle : parmi les 54 médicaments considérés, seulement quatre pourraient se révéler problématiques pour elle. « Chez d'autres, presque tous peuvent avoir un effet thérapeutique insuffisant ou causer plus d'effets secondaires. Ça dépend des gènes touchés », précise Michel Cameron, vice-président aux affaires scientifiques.

Avec trois grands-parents et un parent ayant vu leur coeur flancher, notre volontaire devrait néanmoins être vigilante si elle connaissait à son tour des problèmes cardiaques. Première raison : comme 29 % des Québécois d'origine européenne, son métabolisme peinerait à activer le Plavix, qui combat le rétrécissement des artères. « Avec son profil, les gens qui en prennent après un infarctus courent 53 % plus de risques que les autres de mourir d'une nouvelle crise cardiaque », prévient Michel Cameron1.

Deuxième raison : comme 30 % des Québécois, elle éliminerait trop lentement un type de statine, qui sert lui aussi à réduire les risques cardiaques ou le taux de cholestérol. Résultat probable : rigidité et faiblesse musculaires. Rien de fatal, mais de quoi pousser des malades à arrêter des traitements nécessaires, constate M. Cameron.

« Parmi nos clients, un très grand nombre métabolise ultrarapidement l'enzyme CYPC2C19. Ce qui fait en sorte que beaucoup, beaucoup d'antidépresseurs ne fonctionneront pas pour eux. »

- Michel Cameron, BiogeniQ

Chez notre cobaye, ce serait l'inverse. Ses gènes la rendent susceptible d'éliminer au ralenti plusieurs antidépresseurs et antiacides, un anxiolytique et un anticonvulsif. Ici, pourtant, aucun ajustement de posologie ne serait suggéré à son médecin, puisque tous les médicaments n'ont pas besoin d'être dosés avec la même précision.

« On donne plus de détails aux médecins qu'aux clients, parce qu'on ne veut pas qu'ils coupent eux-mêmes leurs pilules. Il n'y a pas de formule magique ; il y a trop de facteurs à considérer », prévient Michel Cameron.

Même les professionnels ont du mal à s'y retrouver, constate-t-il. Mais le test de BiogeniQ peut déjà leur indiquer, à tout le moins, dans quels cas resserrer leur suivi. « On veut éviter aux gens de perdre six mois de leur vie à faire des essais et erreurs. »

(1) New England Journal of Medicine, 2009

QUATRE QUESTIONS À SE POSER AVANT DE PLONGER

POURREZ-VOUS VOUS FIER AUX RÉSULTATS ?

Malgré les progrès de la technologie, il arrive encore que des laboratoires ne détectent pas des mutations importantes ou n'arrivent pas aux mêmes résultats pour la même personne1. Sans compter que les analyses offertes au sujet de mutations faisant l'unanimité peuvent diverger de manière carrément « déconcertante » - y compris au sujet de variations censées causer des maladies2.

Résultat : un risque élevé - et fort problématique - de faux positifs, qui pourrait chambouler inutilement la vie des gens, craignent les chercheurs.

« Sauf dans le cas de quelques maladies rares et des médicaments, on comprend encore très mal le rôle de notre génome. Je ne suis pas certaine que le séquençage puisse nous aider quand on ne s'entend même pas sur ce qu'il dit », prévient Bartha Maria Knoppers, directrice du Centre de génomique et politiques de la faculté de médecine de McGill.

1. JAMA, 2014

2. JAMA, 2016

TOUT SAVOIR SERA-T-IL PLUS NOCIF ?

Même en supposant qu'ils sont fiables, les résultats sont complexes. « La plupart des gens, même parmi les professionnels, comprennent mal les probabilités populationnelles. On risque de sauter trop vite aux conclusions », craint Mme Knoppers.

Si on court 10 fois plus de risque de contracter une maladie quelconque, mais que le risque est très faible à la base, « la peur pourrait conduire les gens à prendre des décisions exagérées », précise l'éthicienne.

En cas de risque élevé de maladie grave ou incurable, l'anxiété pourrait par ailleurs gâcher les dernières belles années des patients. Ou les pousser à multiplier les tests invasifs - parfois nocifs pour eux et pour le système de santé engorgé.

Connaître les risques pourrait par contre fournir la motivation qui manque pour faire de la prévention et être à l'affût des progrès de la médecine.

À QUI PROFITERONT VOS DONNÉES ?

On ne demeure pas forcément propriétaire de ses cellules expédiées en laboratoire. À moins qu'un client ne s'y oppose, ce qui se produit dans une minorité de cas, des entreprises comme 23andMe peuvent vendre ces données à des sociétés pharmaceutiques.

Autre enjeu : le projet de loi de non-discrimination génétique S-201 n'a toujours pas été adopté au Canada, alors que les autres pays du G7 ont des règlements semblables. La Charte des droits et libertés et le Code du travail offrent quand même une certaine protection, souligne Mme Knoppers, puisque, « même si le mot "génétique" ne s'y trouve pas, ce sont des données sensibles ».

Rien n'empêche par contre les assureurs vie d'établir la prime selon le risque. Cela leur permet déjà de tenir compte du tabagisme, des antécédents familiaux, etc. « Peut-être que les données génétiques les aideront à discriminer sur une base plus scientifique, que ce sera au bout du compte plus équitable ainsi, espère l'éthicienne. Ce qui m'inquiète, c'est de savoir si leurs tableaux sont à jour. »

En 2014, le Commissariat à la protection de la vie privée a demandé aux assureurs d'attendre de pouvoir « montrer clairement que ces tests sont nécessaires et efficaces pour l'évaluation du risque ».

Pour être juste, il leur faudra aussi tenir compte de « nos bons gènes, qui nous rendent plus résistants que nous ne l'aurions cru », affirme Mme Knoppers. Il leur faudra aussi considérer qu'une personne connaissant son génome sera mieux placée pour éviter les médicaments inadéquats, et peut-être mieux équipée pour prévenir certaines maladies.

FAUT-IL SÉQUENCER LE GÉNOME DES ENFANTS ?

Il faut l'envisager lorsqu'ils souffrent de maladies rares, souvent dévastatrices, répond le Dr Jacques Michaud, chef du service de génétique médicale du CHU Sainte-Justine. Car dans 50 % des cas, les causes ne peuvent pas être établies d'emblée. « Encore régulièrement, je me retrouve devant un enfant qui a une maladie qui ne ressemble à rien », dit-il.

Il y a un an, Génome Québec et son équipe ont entrepris de séquencer la partie essentielle du génome de 400 patients au nouveau Centre de génomique clinique pédiatrique. Rendus à mi-parcours de leur projet-pilote, ils ont pu établir le diagnostic tant recherché dans plus de 30 % des cas. Une réussite qui dépasse leurs espérances et les amènera à demander au gouvernement l'utilisation de ce test dans la pratique courante, pour certains groupes de maladies.

Lorsque les symptômes sont trop flous ou les gènes potentiellement impliqués, trop nombreux, le séquençage offre un raccourci qui soulage le réseau et les familles, plaide le Dr Michaud. Le réseau, parce que cela met fin à des odyssées diagnostiques coûteuses. Les familles, parce qu'elles quittent ce cycle de tests perturbants. « Même s'il peut y avoir une déception, quand le diagnostic ne se traduit pas par un traitement, ça permet de passer à autre chose, constate le Dr Michaud. Parfois même de stopper des traitements inutiles et de savoir quelle littérature scientifique suivre. »

Lorsque les coûts baisseront encore plus, on pourra évaluer l'utilité du séquençage du génome chez tous les nouveau-nés. « Pour de nombreuses maladies, plus on les traite tôt, mieux c'est », rappelle le chercheur. Pour l'instant, nuance-t-il, il faut valider l'impact d'une telle approche pour le système de santé et les familles. On devra d'ailleurs bien réfléchir à la mise en place d'un tel dépistage, qui amène, dit-il, des « dilemmes éthiques redoutables ».

UNE APPROCHE CIBLÉE

Le risque de découvertes fortuites doit aussi être considéré. « Quand vous séquencez pour une maladie rare, vous risquez de tomber sur des conditions qui n'ont rien à voir, comme un risque de maladies du cerveau ou de cancer du sein. Pour l'éviter, nous masquons tous les gènes qui ne sont pas d'intérêt au départ », indique le professeur de pédiatrie.

Les généticiens canadiens préfèrent pour l'instant adopter une approche ciblée, car on ignore encore comment bien gérer ces découvertes.

Aux États-Unis, des directives recommandent au contraire de rechercher activement certaines variations clairement causales et de les rapporter aux patients.

D'UNE GRANDE PREMIÈRE À L'AUTRE1866-1953 : PREMIERS PAS

Un moine tchèque découvre les lois de l'hérédité en étudiant... des petits pois (1866). Il faut près de quatre décennies pour que les résultats de ses recherches soient reconnus. Un Danois invente ensuite le terme « gènes » (1909). Puis, un Américain découvre que ces derniers sont composés d'ADN (1944). Un autre Américain et un Anglais établissent finalement que l'ADN a une structure à double hélice (1953).

1977-1990 : PREMIÈRES LECTURES DE GÈNES

Un Américain et un Britannique inventent simultanément les deux premières méthodes de séquençage (1977), qui sont bientôt suivies de nouvelles, toujours plus performantes. Les chercheurs commencent ainsi à identifier des marqueurs génétiques responsables de maladies (Huntington en 1983, cancer du sein et des ovaires en 1990).

1990-2003 : PREMIER SÉQUENÇAGE DU GÉNOME HUMAIN

Des laboratoires du monde entier s'associent pour séquencer le génome humain au complet. Il leur faut 13 ans et 2,7 milliards de dollars pour y parvenir. Entré dans la course avec huit ans de retard, l'Américain Craig Venter a failli les prendre de vitesse en puisant dans leurs résultats tout en utilisant une méthode de son cru, plus rapide. Finalement, ils ont publié leurs résultats préliminaires à une journée d'intervalle en 2001, et leurs résultats finaux en 2003.

2007-2015 : PREMIER GÉNOME INDIVIDUEL

En 2007, Craig Venter devient le premier humain à obtenir le portrait de tous ses gènes (jusque-là, on avait mis bout à bout des segments du génome de plusieurs personnes restées anonymes). Quelques scientifiques, milliardaires et célébrités l'imitent presque aussitôt. En parallèle, les recherches se multiplient, puisque de nouvelles technologies très performantes (dites à haut débit) font baisser sans cesse les coûts du séquençage.

2012-2016 : PREMIÈRES MÉGABANQUES

Quelques pays entreprennent de séquencer le génome de dizaines ou de centaines de milliers de citoyens (100 000 Genomes Project en Grande-Bretagne, Precision Medicine Initiative aux États-Unis). Leurs projets s'ajoutent à celui de Harvard, qui cherche 100 000 volontaires prêts à rendre leur génome public (Personal Genome Project, auquel participe le Canada depuis 2012).

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