Maladie d’Alzheimer Le mystère des plaques amyloïdes

L’une des caractéristiques biochimiques les plus fortes de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de « plaques amyloïdes » dans le cerveau. De nombreux médicaments envisagés visent à détruire ces amas de cellules mortes. Mais une récente étude montre plutôt que les plaques amyloïdes pourraient faire partie de la solution… 

Deux récepteurs

Les chercheurs de l’Institut Salk, à San Diego, étudient depuis longtemps deux récepteurs jumeaux du cerveau, Axl et Mer, qui interagissent avec la biochimie cérébrale et sont associés à plusieurs maladies. Récemment, l’un de ces récepteurs, Axl, a été associé à la maladie d’Alzheimer. « Nous avons décidé de tester les effets de la neutralisation de ces deux récepteurs jumeaux chez une souris transgénique simulant la maladie d’Alzheimer », explique Greg Lemke, de l’Institut Salk, auteur principal de l’étude publiée en janvier dans la revue Nature Immunology. « Nous avons été grandement surpris de constater que finalement, c’est l’autre récepteur, Mer, qui a un effet. Et encore par le fait que le principal effet de la neutralisation de ce récepteur, c’est qu’il y a moins de formation de plaques amyloïdes. Cela signifie que les plaques amyloïdes font partie de la gestion normale des molécules toxiques du cerveau. »

Problème ou solution

Tout le monde a des plaques amyloïdes dans le cerveau. Il s’agit d’amas de cellules mortes. Mais les patients atteints d’alzheimer en ont davantage. Selon la théorie minoritaire voulant que les plaques amyloïdes soient le produit d’une gestion normale des molécules toxiques, le cerveau les amalgamerait pour les transformer en un amas inerte inoffensif. « C’est comme un camion de vidanges », explique Judes Poirier, immunologue de l’Université McGill qui a découvert il y a 20 ans une mutation génétique augmentant le risque de maladie d’Alzheimer chez certains patients, dite ApoE4. Pourquoi la théorie qu’il faut éliminer les plaques amyloïdes pour lutter contre l’alzheimer reste-t-elle majoritaire ? « Parce que la plupart des essais cliniques pharmaceutiques se font avec la forme familiale de l’alzheimer, qui ne représente que 2 % des cas et où il y a effectivement une production anormale de plaques amyloïdes, de 40 à 50 fois plus que pour la personne moyenne, dit le D^r Poirier. Il y a une limite à la capacité du cerveau de stocker des plaques amyloïdes. Mais ça ne veut rien dire pour la grande majorité des cas. » Cette forme familiale d’alzheimer, où la démence survient dès la cinquantaine, n’a rien à voir avec la mutation ApoE4.

Anticorps

Deux des médicaments les plus prometteurs contre l’alzheimer ont des difficultés dans les essais cliniques, qui semblent montrer que les plaques amyloïdes sont en effet un produit du bon fonctionnement du cerveau, selon le D^r Lemke. « Ce sont des anticorps visant les plaques amyloïdes, dit le chercheur californien. Mais ils ne semblent pas du tout fonctionner. À mon avis, ça prouve que l’hypothèse des plaques amyloïdes problématiques n’est pas valide. » Il n’y a pas actuellement de traitement pour l’alzheimer, mais des médicaments peuvent aider à en diminuer les symptômes.

Un médicament montréalais

Il y a 20 ans, Neurochem était une vedette québécoise de la lutte contre l’alzheimer. Son médicament Alzhemed a finalement eu des résultats décevants il y a une douzaine d’années. Mais une entreprise américaine, Alzheon, a relancé les essais cliniques sur le tamiprosate, le nom scientifique de l’Alzhemed, en ciblant un sous-groupe de patients particulièrement à risque de développer la maladie. « Nous prenons des patients qui ont les deux allèles de la mutation ApoE4 », dit Susan Abushakra, directrice scientifique d’Alzheon. Chaque gène a deux allèles, des sections, et une mutation problématique est souvent inoffensive ou moins grave si elle est présente dans un seul allèle.

« Normalement, ces patients très à risque ont deux à trois fois plus d’accumulation de plaques amyloïdes qu’une personne moyenne. » Le tamiprosate, selon la D^re Abushakra, rend solubles les amas amyloïdes, qui peuvent ensuite être éliminés par des cellules du cerveau appelées « cellules gliales ». Mais il se peut que le tamiprosate ne vise que les amas intermédiaires, toujours toxiques, de cellules amyloïdes, et non les plaques, où les particules amyloïdes sont inertes et neutralisées, dit la D^re Abushakra.

Selon cette analyse, il y aurait tout d’abord des cellules mortes et toxiques individuelles, qui seraient ensuite rassemblées en amas de cellules amyloïdes, toujours toxiques, puis des plaques amyloïdes inertes et neutralisées, non toxiques. Selon le D^r Poirier, il est possible que le tamiprosate ne fonctionne pas justement parce qu’il attaque aussi les plaques amyloïdes.

Infections

Début mai, une étude montréalaise a confirmé que les infections augmentent bel et bien le risque d’avoir un diagnostic d’alzheimer. Dans le Journal of Alzheimer’s Disease, ils ont trouvé, dans un échantillon britannique de 4 millions de patients, que le risque augmente faiblement, de 5 %, mais de manière statistiquement significative. « On ne peut dire que c’est causal », dit Paul Brassard, de l’Hôpital général juif, auteur principal de l’étude. « Mais il y a une association, probablement due à l’inflammation liée aux infections. » Cette hypothèse a souvent été avancée, mais jamais avec un échantillon aussi important. Détail crucial, les patients de l’échantillon étaient suivis à partir de 50 ans, donc les infections en bas âge ne sont pas incluses dans l’analyse. Le D^r Brassard estime que ce type de recherches pourrait mener à de nouvelles cibles pharmaceutiques pour lutter contre l’alzheimer.