Le Parkinson est souvent catégorisé dans les maladies du système nerveux, mais des chercheurs québécois proposent une autre explication. La forme héréditaire de la maladie serait auto-immune et commencerait dans l’intestin après une infection.

Audrey-Maude Vezina
La Presse

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui résulte de la mort de neurones dits dopaminergiques. Ces neurones produisent de la dopamine, une molécule qui joue un rôle dans les mouvements. Avec la mort des neurones, la quantité de dopamine diminue causant l’apparition de symptômes moteurs comme les tremblements, la perte d’équilibre et le ralentissement des mouvements.

Une question de mutation

Le modèle actuel de la forme héréditaire de la maladie suppose qu’une toxine s’accumule dans le neurone et entraîne sa mort. Cette accumulation viendrait d’une mutation dans deux gènes liés à la maladie : PINK1 et Parkin. Ces deux gènes seraient responsables de l’élimination de mitochondries, centrales énergétiques de la cellule, qui sont dégradées et toxiques.

Ces deux gènes sont rendus non fonctionnels par la mutation et ne détruisent pas correctement les mitochondries. En 2016, Michel Desjardins, professeur au département de pathologie et biologie cellulaire de l’Université de Montréal, et ses collègues ont proposé que certaines portions des mitochondries migraient vers la surface des neurones. Cela entraînait les neurones à présenter des protéines mitochondriales qui alertent les cellules immunitaires. « Si on présente des protéines aberrantes, le système immunitaire va penser que la cellule est malade ou infectée et va la détruire », explique Michel Desjardins. Cette hypothèse plaçait la maladie de Parkinson dans le rang des maladies auto-immunes.

Le Parkinson chez la souris

Pour vérifier le rôle de PINK1, la communauté scientifique utilisait des souris sans ce gène, un effet équivalent à la mutation chez l’humain. Contrairement à ce qui était attendu, les souris sans PINK1 ne présentaient pas de symptômes parkinsoniens. Cette absence de symptômes parkinsoniens a poussé les scientifiques à écarter le modèle de souris pour étudier la maladie. Michel Desjardins et ses collègues ont penché vers une autre explication : l’absence de germes. « Dans les expériences, les souris vivent dans un environnement sans germes, c’est l’équivalent de prendre un enfant susceptible de la maladie de Parkinson et le mettre dans une bulle. On a été les premiers à expliquer pourquoi le modèle animal était jugé inadéquat », soutient le chercheur.

Dans leur nouvelle étude publiée dans Nature, Michel Desjardins et ses collègues ont vérifié leur hypothèse en infectant des souris avec une souche de bactérie E. coli. Ce type de bactéries Gram négatives présente des lipopolysaccharides (LPS), ou endotoxines, qui causent des inflammations.

La bactérie migre vers l’intestin et entraîne une infection. Toutes les souris se combattaient la bactérie avec succès. « Le problème n’est pas de se débarrasser de l’infection. C’est que la souris met en branle une réaction immunitaire. Chez la souris sans le gène PINK1, la réaction était surdimensionnée et amenait une réaction auto-immune qui ne survenait pas chez la souris normale. Le simple fait d’infecter les souris sans le gène PINK1 avec une bactérie Gram négative entraînait le développement de symptômes parkinsonien quelques mois plus tard », constate Michel Desjardins.

L’infection intestinale comme déclencheur

Ces résultats suggèrent que la maladie de Parkinson commence dans l’intestin. Après l’infection, il y a la création de lymphocytes T cytotoxiques. Ces cellules du système immunitaire vont parcourir le corps à la recherche de cellules qui présentent des protéines aberrantes. Elles détruiraient ainsi les neurones producteurs de dopamine.

« Notre modèle suggère que c’est possiblement des infections que l’on peut attraper durant toute notre vie qui déclenche éventuellement une réponse auto-immune. Cela va prendre plusieurs années aux lymphocytes T cytotoxiques à atteindre le cerveau pour détruire progressivement les neurones et mener à des symptômes moteurs », avance le chercheur.

De nouvelles voies thérapeutiques

Avec cette fenêtre d’intervention, Michel Desjardins pense que l’on pourrait développer des approches thérapeutiques visant à moduler la réponse immunitaire chez les gens qui présentent la mutation du gène PINK. « Si on empêche la mise en place de cette réponse auto-immune dans l’intestin plusieurs années avant, on pourrait ralentir ou empêcher le développement de la maladie », suggère le professeur. Mais la science n’est pas encore au point. Plusieurs autres étapes sont nécessaires. « En ce moment, il n’y a pas de marqueurs précoces qui annonceraient la réaction auto-immune », précise-t-il.

La recherche s’adresse à une minorité de patients puisque seulement 10 % d’entre eux présentent la mutation qui serait responsable de la réaction auto-immune. Michel Desjardins ne baisse pas les bras. « Des gènes associés à la maladie, on en découvre constamment. Il y a probablement un grand nombre de patients sans mutations connues qu’il faut encore identifier. »