Percées scientifiques 2015

Petite erreur deviendra grande

C'est la prudence du Dr François Rousseau, clinicien-chercheur... (Le Soleil, Patrice Laroche)

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C'est la prudence du Dr François Rousseau, clinicien-chercheur à l'hôpital Saint-François d'Assise, qui lui a permis de mesurer le taux d'erreur du PCR.

Le Soleil, Patrice Laroche

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Percées scientifiques 2015

Les chercheurs de la capitale n'ont pas chômé en 2015. Ils ont écrit plusieurs nouveaux chapitres de l'histoire scientifique. D'ici au 31 décembre, Le Soleil vous présente chaque jour une des percées majeures de l'année. »

(Québec) Les chercheurs de la capitale n'ont pas chômé en 2015. Ils ont écrit plusieurs nouveaux chapitres de l'histoire scientifique. D'ici au 31 décembre, Le Soleil vous présente chaque jour une des percées majeures de l'année. 1re de 10

«Au départ, le taux d'erreur est faible, et ce sont des méthodes tellement élégantes qu'on risque de pécher par excès de confiance.»

François Rousseau, clinicien-chercheur à l'hôpital Saint-François d'Assise, est un homme prudent. Du genre à faire tous ses devoirs deux fois, pour être sûr. Et c'est justement ce qui lui a permis de prendre la première mesure du taux d'erreur d'un procédé très couramment utilisé en génétique, l'amplification par réaction en chaîne de la polymérase, ou PCR, pour les intimes. Presque tout le monde, dans sa vie, finira par passer un test génétique nécessitant cette technique, et cela fait maintenant une trentaine d'années qu'elle est utilisée en médecine. Mais étonnamment, personne ne s'était encore attardé à en mesurer le taux d'erreur - et il valait certainement la peine de le faire, a démontré Dr Rousseau.

Quand un médecin veut savoir si un de ses patients est porteur de telle ou telle version d'un gène, plusieurs tests différents s'offrent à lui, mais la plupart demandent au départ d'«amplifier» la séquence génétique qui doit être lue. Pour ce faire, on utilise très souvent le PCR, qui s'effectue en deux étapes. D'abord, on se sert d'une «amorce», soit un brin d'ADN qui ira se coller à la séquence qui nous intéresse et permettra de l'isoler. Ensuite, on laisse la polymérase, un enzyme dont la fonction dans l'organisme est de copier l'ADN, faire son travail et produire des milliers, voire des millions de copies de la séquence, ce qui la rend plus facile à «lire» pour les instruments médicaux.

Généralement très fiable

C'est une méthode généralement très fiable et extraordinairement utile en médecine moderne. Mais voilà, un taux d'erreur «faible» ne signifie pas que le procédé est parfait. «Ce qui nous a mis la puce à l'oreille il y a plusieurs années, c'est qu'il a commencé à y avoir des rapports anecdotiques d'erreur de diagnostic ici et là, relate le Dr Rousseau. Des patients avaient une mutation [donnant une maladie] et les tests ne l'avaient pas vue. Alors on s'est dit : "OK, on va se protéger contre ça et on va faire deux tests indépendants pour tous les patients". On se trouve donc à faire tous les tests en double. En faisant cet effort-là, on réduit énormément le risque d'erreur et ça ne coûte pas deux fois plus cher parce que le gros du coût vient de la préparation, qu'on n'a pas à faire deux fois.»

Et c'est précisément cette prudence qui a permis au Dr Rousseau de mesurer le taux d'erreur du PCR, puisqu'il n'a eu qu'à retourner dans ses archives pour trouver le nombre de fois où ses deux tests n'avaient pas donné le même résultat. Il a ainsi pu baser sa mesure sur pas moins de 31 000 patients qui ont passé un PCR à Québec entre 2004 et 2012 pour détecter des mutations associées à des maladies sur huit endroits du génome.

Il a trouvé un premier type d'erreur que l'on connaissait déjà, nommé allele drop out. Les allèles sont des versions différentes d'un même gène, et nous avons systématiquement deux versions de chaque gène, puisque chacun de nos parents nous en lègue une. Or, explique le chercheur, il arrive que l'«amorce» ne s'accroche pas bien à un des deux allèles, du moins pas dès le départ. Comme l'amplification par la polymérase est exponentielle, le fait de manquer quelques étapes de multiplication fait une différence énorme au bout du compte - au point de le rendre illisible.

Autre erreur

Mais le Dr Rousseau et son équipe ont également décelé un autre type d'erreur que l'on ne soupçonnait pas. «Tout le monde pense que le PCR n'amplifie que ce qui est dans le tube, mais on a vu qu'en fait, il peut aussi y avoir l'apparition d'un allèle qui n'est pas présent dans le tube. [...] C'est un phénomène qu'on connaissait déjà [mais dont on ne tenait pas compte en PCR] : la polymérase fait parfois des erreurs et va introduire des mutations, à tous les 10 000 nucléotides [les "maillons" dont sont faites les chaînes d'ADN] à peu près. Alors si l'erreur se produit dès les premiers cycles d'amplification, elle va être amplifiée avec le reste.»

En tenant compte de ces deux types de méprise, le Dr Rousseau calcule que le risque d'erreur est d'environ 1 sur 450, lit-on dans l'article qu'il a cosigné cette année dans le Journal of Molecular Diagnostics. Cela peut sembler bien mince, mais «de nos jours, on teste souvent 10 ou même 20 gènes à la fois», dit-il, ce qui élève l'erreur jusqu'à plus de 2 %, ce qui est significatif. Et sur les 31 000 patients de son étude, il estime que le doublement de tous les tests a évité 135 erreurs de diagnostic. Ce qui, disons-le, commence à faire du monde...

Mais «curieusement, s'étonne-t-il, quand on échange avec des collègues, on voit que c'est loin d'être la majorité qui fait ses tests en double, parce que c'est plus de travail. C'est pour ça qu'on a décidé de publier nos résultats», dit-il.

Et l'article devrait «convertir» nombre de labos : au lieu d'un risque d'erreur de 1 sur 450, écrivent le Dr Rousseau et ses collègues, «un test en double aurait une probabilité de produire des résultats erronés de 1 sur 450^2, ou 1 sur 200 000. Pour un volume de 4000 tests par année comme celui de la présente étude, le test simple se traduit par environ neuf erreurs par année en moyenne, comparé à une erreur par 50 ans pour la stratégie du test double que nous utilisons.»

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