Huntington: autopsie d'un échec

Francesca Cicchetti, chercheuse en neuroscience au CHUL, continue... (Le Soleil, Jean-Marie Villeneuve)

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Francesca Cicchetti, chercheuse en neuroscience au CHUL, continue de travailler avec son équipe à découvrir un traitement pour la maladie de Huntington.

Le Soleil, Jean-Marie Villeneuve

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(Québec) À première vue, la solution semblait prometteuse : puisque la maladie de Huntington est un mal dégénératif qui provoque ses symptômes en détruisant des neurones, alors on devrait pouvoir aider les patients atteints en leur implantant des neurones foetaux en des endroits-clés du cerveau. Et pour tout dire, beaucoup des premiers transplantés ont vu leur condition s'améliorer dans un premier temps. Mais au bout d'un an, le mal recommençait à les gagner. Et on voyait mal pourquoi.

Mais une équipe dirigée par Francesca Cicchetti, chercheuse en neuroscience au CHUL, croit bien avoir trouvé ce qui pose problème. À défaut de découvrir un traitement, comprendre un échec peut aussi faire avancer la science...

La maladie de Huntington est causée par un gène défectueux qui, au lieu de produire une protéine fonctionnelle (nommée «huntingtine»), en produit une version qui est nocive pour le cerveau. «Le gène est exprimé dès la naissance, mais les patients ne vont développer des problèmes moteurs et psychiatriques que vers l'âge de 40 ou 50 ans, encore que ça varie d'une personne à l'autre et il y a aussi des formes juvéniles», explique Mme Cicchetti.

Comme il faut que le gène défectueux soit présent dans une cellule pour que celle-ci produise la protéine mutante, on a longtemps présumé que le problème était intrinsèque à chacun des neurones, comme si des milliards de cellules étaient malades en même temps, chacune dans son coin. D'où l'intérêt que l'on voyait à greffer des tissus neuronaux aux patients.

Quand il s'est avéré que l'opération n'améliorait pas durablement l'état des malades, une conclusion logique était que la protéine mutante ne restait pas dans les cellules, mais voyageait et allait corrompre les cellules saines greffées. Mais voilà, plusieurs équipes de recherche - dont le labo de Cicchetti - ont scruté le cerveau de patients décédés ces dernières années, sans jamais trouver de trace de cette huntingtine mutée dans les tissus greffés. Pour une bonne partie de la communauté scientifique, cela confirmait le paradigme du «mal qui reste dans chaque cellule» - jusqu'à ce que l'équipe de Cicchetti finisse par mettre le doigt dessus.

«On avait des patients qui avaient participé à une étude pilote [en Floride, tous décédés au cours des 12 années suivantes], qui avaient eu une transplantation de tissus foetaux, se souvient Cicchetti. Ces tissus-là n'étaient donc pas reliés génétiquement au reste du cerveau, c'étaient des tissus sains. Alors, on les met dans le cerveau et, 10 ans après la transplantation, on retrouve finalement la protéine mutée.»

La clé, écrit-elle avec ses collègues dans un article publié cette année dans Annals of Neurology, se trouvait d'ailleurs peut-être justement dans le temps écoulé entre la transplantation et le décès, puisque dans les cas étudiés jusque-là, la greffe ne datait que de 1,5 à 7 ans. Comme la maladie se développe lentement, on peut imaginer qu'il faille attendre une décennie avant que la huntingtine mutée ne soit observable dans un greffon. Mais ça n'est encore qu'une hypothèse.

Quoi qu'il en soit, cette découverte vient changer profondément la compréhension qu'on a de la maladie de Huntington. «Ça veut dire qu'il y a d'autres mécanismes d'action. [...] Dans notre article, on change tellement le cadre théorique de la maladie que ça a pris deux ans et demi avant de pouvoir publier ce papier-là. Depuis, on a vraiment un changement dans les mentalités», dit la chercheuse.

Au lieu de voir la maladie de Huntington comme un problème de protéines mutées qui restent bien sagement dans leurs cellules, explique-t-elle, on pourrait donc avoir affaire à des protéines qui se comportent un peu comme des prions - comme pour la maladie de la vache folle, par exemple, causée par des protéines nocives qui corrompent des protéines saines et les transforment en prions. D'autres travaux récents ont évoqué cette possibilité à propos d'autres maladies dégénératives, comme le Parkinson ou l'Alzheimer, après avoir trouvé des signes de pathologie sur des tissus greffés.

On peut même penser que ces maladies dégénératives ont des mécanismes communs d'action ou de propagation. «C'est sûr que, pour l'instant, on ne sait pas jusqu'à quel point la propagation non génétique est importante [...mais] on croit beaucoup à l'hypothèse du système immunitaire ici. Ce sur quoi on travaille, c'est qu'on s'est rendu compte que, chez les patients qui ont la maladie de Huntington, on voit une plus grande perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.»

Cette «barrière» est une série de cellules regroupées de façon très serrée qui isole presque complètement le cerveau de la circulation sanguine. La séparation n'est pas parfaitement étanche - certaines molécules, l'alcool par exemple, parviennent à la franchir -, mais dans bien des cas, cette barrière parvient à éviter que des contaminants présents dans le sang n'atteignent le cerveau.

«Ce qu'on sait sur la maladie de Huntington, enchaîne Cicchetti, c'est qu'il y a des populations de cellules qui sont plus vulnérables que d'autres [à la huntingtine mutée], bien qu'on ignore pourquoi. [...] Et là, on travaille sur un projet où on démontre vraiment l'expression de la protéine mutée dans les cellules immunitaires du sang. Et à cause de perméabilité accrue de barrière», on peut penser que ces cellules, ou du moins leurs protéines mutées, pourraient atteindre le cerveau.

Ces derniers travaux, cependant, n'ont pas encore été publiés dans une revue savante à comité de lecture. Une histoire à suivre, donc...

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