Syndrome du X fragile : savoir qu'on ne sait pas...

Le chercheur Édouard Khandjian, de l'Institut de santé... (Le Soleil, Steve Deschênes)

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Le chercheur Édouard Khandjian, de l'Institut de santé mentale de Québec, a découvert que l'anticorps isolant la protéine FMRP, en lien avec le syndrome du X fragile, réagissait avec une autre protéine.

Le Soleil, Steve Deschênes

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Percées scientifiques 2012

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Percées scientifiques 2012

L'année 2012 a été riche en découvertes pour la communauté scientifique de la capitale. Le Soleil vous présente les percées les plus marquantes de l'année. »

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(Québec) En général, on se dit d'une découverte scientifique qu'elle devrait, par définition, ajouter à nos connaissances. Mais le chercheur Édouard Khandjian, de l'Institut de santé mentale de Québec, a fait exactement l'inverse : il a soustrait à ce que l'on croyait savoir à propos d'une maladie, le syndrome du X fragile. Et ce fut un progrès...

Le syndrome du X fragile est causé par la mutation d'un gène (nommé FMR1) situé sur le chromosome X - l'espèce humaine, rappelons-le, a 23 paires de chromosomes. Ceux qui en sont atteints, ce qui représente environ un homme sur 4000 et une femme sur 7000, sont surtout connus pour avoir un retard mental, mais le syndrome s'accompagne aussi de plusieurs autres symptômes assez variés, comme un visage allongé, de grandes oreilles décollées, des signes d'autisme, de l'hyperactivité, du strabisme, etc.

«Lorsque vous avez un seul gène qui est muté, on se dit que c'est facile à étudier. Mais en fait, c'est certainement l'un des gènes les plus complexes que la nature ait jamais fait. Ce gène, le FMR-1, pour «Fragile-X Mental Retardation», code pour une protéine qui est une sorte de chef d'orchestre et qui influence plusieurs ARN-messagers (l'ARNm étant une forme de matériel génétique dont la cellule se sert pour transporter les «recettes» de protéine conservées dans le noyau jusqu'aux endroits de la cellule où les protéines sont fabriquées) qui vont synthétiser des protéines. Il y a facilement entre 800 et 1000 de ces ARN», explique M. Khandjian.

La protéine qui est encodée par FMR1, simplement dénommée FMRP, n'est pas absolument vitale, mais son absence pourrait déranger la synchronisation spatiotemporelle de plusieurs ARN messagers durant le développement - d'où l'éventail de symptômes associés au X fragile.

Au début des années 2000, l'équipe du chercheur américain Steve Warren, de l'Université Emory, a mis au point un anticorps qui permettait d'isoler la protéine FMRP. C'est d'ailleurs en bonne partie grâce à cela que l'on a pu lever le voile sur la myriade d'ARN influencés par cette protéine - car il fallait bien l'isoler pour savoir avec quoi elle interagissait.

«Ça a été une percée extraordinaire, qui a fait l'objet d'une publication dans Cell (revue savante très prestigieuse), car on avait désormais un outil, soit un anticorps, qui était dirigé contre la protéine et qui permettait de sélectionner tous ces ARN, se souvient M. Khandjian.

Mais voilà, allait-il bientôt découvrir, il y avait un petit problème... «Comme je faisais partie du petit monde de X fragile, j'ai eu accès à cet anticorps. On a travaillé dessus et, en 2005, on a trouvé que l'anticorps réagissait avec deux protéines, et pas seulement avec FMRP. Donc, il y avait quelque chose d'autre», relate M. Khandjian.

En d'autres termes : les centaines d'ARN que l'on avait identifiés comme étant régis par FMRP pouvaient, en fait, être régis par une autre protéine, dont on ignorait complètement l'identité. Ce qui signifiait qu'une grande partie des chercheurs travaillant sur le X fragile venaient potentiellement de perdre quelques années de travail.

Mais avant de lancer un tel pavé dans la mare, M. Khandjian a préféré multiplier les vérifications. Il a donc refait la même expérience avec une autre «fournée» du même anticorps (mais d'une source différente), que des collègues de l'Université Rockefeller, à New York, lui avaient envoyée en lui assurant qu'ils avaient été «purifiés» de toute autre substance pouvant interférer avec leur action. Mais M. Khadjian obtint le même résultat : deux protéines réagissaient avec l'anticorps. Après avoir divulgué ces résultats lors d'un congrès, où les réactions furent plutôt sceptiques, le chercheur a même fini par se procurer l'anticorps d'origine qu'avait mis au point Steve Warren, mais les résultats refusaient obstinément de changer : deux protéines.

«On aurait pu s'en tenir à ça et ne rien publier dans la littérature scientifique, puisque les résultats négatifs sont rarement publiés. Sauf qu'on a fini par isoler l'autre protéine, le "contaminant". On l'a fait séquencer à McGill, et on s'est rendu compte qu'il s'agissait d'une protéine déjà connue, qui s'appelle caprine1.»

On sait relativement peu de choses sur cette caprine1, mais on sait qu'elle interagit avec FMRP, et on sait que les deux se ressemblent beaucoup. Cela peut arriver, remarquez, puisqu'il existe des dizaines de milliers de protéines, «mais comme par hasard, elles se retrouvent toutes les deux dans les neurones, et comme par hasard, elles remplissent apparemment les mêmes fonctions».

Après avoir tenté une première fois de faire publier ses recherches dans une prestigieuse revue scientifique et avoir, en toute fin de parcours, essuyé un refus qu'il ne s'explique pas, M. Khandjian a fini par trouver cette année une place pour sa découverte dans la revue Public Library of Science - One (PLoS-One).

Ce qui soulève maintenant officiellement la question : les découvertes qui ont été faites sur FMRP depuis que M. Warren avait cru pouvoir l'isoler, soit depuis 2001, portent-elles vraiment sur FMRP ou sur caprine1? Combien concernent plutôt cette dernière, et lesquelles?

Ce n'est pas une mince tâche, et ce n'en est malheureusement pas une qui risque d'intéresser beaucoup de chercheurs, prévoit M. Khandjian. Mais il faudra bien tirer tout cela au clair, et le plus tôt sera le mieux.

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